Letta có một thời gian (trước năm 1994) là đảng viên Đảng Dân chủ Cơ đốc giáo (Ý). Là một đảng viên trẻ tuổi và có năng lực, ông được bầu làm Bí thư Đoàn Thanh niên Đảng Nhân dân châu Âu từ năm 1991 đến năm 1995.

Năm 1994, khi Đảng Dân chủ Cơ đốc giáo giải tán và một bộ phận đảng viên của nó thành lập Đảng Nhân dân Ý vẫn theo truyền thống dân chủ cơ đốc giáo, Letta trở thành đảng viên chính đảng mới này. Năm 1997, ông được bầu làm Phó Tổng thư ký của đảng. Năm 1998, ông được bổ nhiệm làm Bộ trưởng Đặc trách các vấn đề châu Âu.

Năm 2001, Đảng Nhân dân Ý lại giải thể để sáp nhập vào Đảng Dân chủ là Tự do theo đường lối trung-tả. Letta trở thành đảng viên Đảng Dân chủ là Tự do. Ông ứng cử và trúng cử vào Hạ viện Ý.[3][4] Suốt thời gian từ 2001 đến 2004, ông phụ trách lĩnh vực chính sách kinh tế của đảng.[5]

Từ năm 2004 đến năm 2006, ông là ủy viên Nghị viện châu Âu, là thành viên của Liên minh Nghị sĩ Dân chủ và Tự do của Nghị viện châu Âu, là ủy viên Ủy ban Kinh tế và Tiền tệ của Nghị viện châu Âu.[6]

Năm 2007, ông tham gia vận động để sáp nhập Đảng Dân chủ là Tự do cùng một số đảng cánh tả khác thành Đảng Dân chủ. Với 11% tổng số phiếu bầu, Letta đứng thứ ba trong cuộc bầu lãnh đạo đảng mới năm 2007.[7] Năm 2009, ông được bầu làm Phó Tổng thư ký Đảng Dân chủ.[8]